Năm 167, Hán Hoàn Đế chết, con là Hán Linh Đế lên thay. Vua còn nhỏ nên Đậu thái hậu nhiếp chính. Trần Phồn lại được triệu về triều làm Thái phó kiêm việc Thượng thư, cùng ngoại thích Đại tướng quân Đậu Vũ phụ chính cho vua Linh Đế.

Trần Phồn ra sức giúp Đậu Vũ chấn chỉnh kỳ cương triều chính.[5]

Tuy nhiên, Hán Linh Đế cũng là vị vua tin dùng hoạn quan[5]. Đậu Vũ và Trần Phồn đều chung ý tưởng chống các hoạn quan lũng đoạn triều chính từ nhiều đời vua trước. Hai người bàn mưu tiêu diệt hoạn quan nhưng không được thái hậu ủng hộ[5]. Mưu sự bị lộ, hoạn quan Tào Tiết cùng Chu Vũ và 17 hoạn quan khác bàn mưu cùng nhau làm ra một chiếu chỉ giả, bổ nhiệm Trường lạc thực giám Vương Phủ làm Hoàng môn lệnh, mang quân đi đánh Đậu Vũ và Trần Phồn.

Trần Phồn năm đó đã ngoài 70 tuổi[5], nghe tin bèn cùng 80 thái học sinh múa đao xông vào cửa Thừa Minh mắng Vương Phủ. Cuối cùng do ít không địch nổi nhiều, Trần Phồn bị Vương Phủ bắt và giết hại. Đậu Vũ mang quân bản bộ chống lại, cũng bị thua trận và phải tự sát.

Hơn 20 năm sau cái chết của Trần Phồn, năm 189 thời Hán Hiến Đế, sau khi hoạn quan bị tiêu diệt, Đổng Trác nắm quyền thao túng triều đình nhà Hán đã lật lại vụ án oan mà Trần Phồn, Đậu Vũ bị hoạn quan sát hại.[6]

Là người chống hoạn quan, Trần Phồn được La Quán Trung nhắc tới tại những dòng đầu tiên trong tiểu thuyết Tam quốc diễn nghĩa, xem ông là người chính nghĩa.